Buprenorfin
• Etken maddeye veya diğer opioidlere bilinen aşırı duyarlılığı (hipersensitivitesi) olan hastalarda kontrendikedir.
• Hipotiroidizm, bozulmuş karaciğer fonksiyonu, adrenokortikal yetmezlik (Addison hastalığı), pediatrik, geriatrik veya şiddetli derecede zayıf düşmüş hastalarda klerens azalması ve etkilerin uzaması riski nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.
• Solunum depresyonu potansiyeli nedeniyle solunum fonksiyonu bozulmuş hastalarda tedbirli kullanılmalıdır.
• Kafa travması, artmış BOS basıncı veya diğer CNS disfonksiyonları (koma vb.) olan hastalarda solunum depresyonuna bağlı intrakraniyal basınç artışı riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır.
• Bide kanal basıncını artırabileceğinden biliyer kanal hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.
• GI kanal motilitesinde azalma belirtisi gösteren atlarda dikkatle kullanılmalıdır.
• Akrep sokmalarına (Centruroides türleri) maruz kalan hastalarda zehir etkilerini potansiyalize edebileceği için opioid analjezikler kontrendikedir.
• Atların preoperatif analjezisinde tek başına kullanıldığında heyecan yapabileceğinden, öncesinde veya eş zamanlı olarak IV sedatif uygulanmalıdır.
• Standart buprenorfin formülasyonunun düzensiz emilim nedeniyle subkutan (SC) yolla uygulanması önerilmez.
• İntratekal veya peridural yolla kesinlikle uygulanmamalıdır.
Dozaj ve Uygulama Şekli (Türlere Göre)
KÖPEKLER:
• Analjezi (Ekstra-label genel kullanım): 5 – 30 µg/kg (0.005 – 0.03 mg/kg) IV veya IM her 4 - 6 saatte bir; hafif ağrılarda dozu 8 - 12 saate çıkarın. (Not: Subkutan uygulama düzensiz emilim nedeniyle klinik analjezi sağlamaz).
• Sabit Oran İnfüzyonu (CRI): 5 – 10 µg/kg (0.005 – 0.01 mg/kg) IV yükleme dozunu takiben 2 – 4 µg/kg/saat IV CRI. Anestezi derlenmesi sonrası 15 µg/kg (0.015 mg/kg) yükleme dozu ve ardından 2.5 µg/kg/saat IV CRI (6 saat süreyle) önerilmiştir.
• Postoperatif Analjezi: 10 – 20 µg/kg (0.01 – 0.02 mg/kg) IV veya IM. Ağrının derecesine göre 3-4 saat sonra 10 µg/kg veya 5-6 saatte bir 20 µg/kg ile tekrarlanabilir.
• Kediler için ruhsatlı ürünle postoperatif analjezi (Simbadol®): Ovariohisterektomi (OHE) geçiren köpeklerde simbadol veya standart buprenorfin 20 µg/kg (0.02 mg/kg) IV/IM (asetpromazin 0.02 mg/kg IM premedikasyon ve karprofen 4.4 mg/kg SC ile kombine).
• Bukkal (Oral Transmukozal - OTM) Postoperatif Analjezi: OHE öncesi 120 µg/kg (0.12 mg/kg) bukkal yolla etkili bulunmuştur. Deneysel koşullarda 30 µg/kg (0.03 mg/kg) antinosiseptif etki sağlamıştır.
• Premedikasyon/Anestezik Ajan: Asetpromazin (0.03 mg/kg) veya deksmedetomidin ile kombine edilerek IM uygulanabilir. Ketamin (3 mg/kg) ve deksmedetomidin (15 µg/kg) kombinasyonunda buprenorfin (40 µg/kg) analjezik olarak tercih edilmiştir.
KEDİLER:
• Cerrahi İşlemlere Bağlı Postoperatif Ağrı Kontrolü (Ruhsatlı doz - FDA onaylı - Simbadol®): Yüksek konsantrasyonlu SC enjeksiyon: 0.24 mg/kg SC günde bir kez, en fazla 3 gün. İlk doz cerrahiden yaklaşık 1 saat önce uygulanır. Yüksek konsantrasyon nedeniyle evde kullanım için kedi sahibine verilmemelidir.
• Transdermal Solüsyon (Zorbium®): 2.7 – 6.7 mg/kg doz aralığı, 4 gün süreyle analjezi sağlar. Cerrahi prosedürden 1-2 saat önce boyun dorsal bölgesindeki taranmış/tıraş edilmiş sağlıklı deriye uygulanır. 1.2-3 kg arası kediler için 0.4 mL (8 mg); 3-7.5 kg arası kediler için 1 mL (20 mg).
• Genel Kullanım ve Postoperatif Analjezi (Ekstra-label): 10 – 30 µg/kg (0.01 – 0.03 mg/kg) standart buprenorfin IM, IV veya bukkal/OTM her 4 - 8 saatte bir. Bukkal uygulamada doz aralığının üst sınırı veya daha fazlası (0.05 mg/kg'a kadar) önerilir. Simbadol® bukkal yolla 0.12 – 0.24 mg/kg kullanıldığında 8-12 saat etki gösterir.
• Anestezik Premedikasyon: Medetomidid/deksmedetomidin ve ketamin ile kombine edilerek IM uygulanabilir (0.01 – 0.03 mg/kg).
ATLAR:
• Nöroleptanaljezi (Ekstra-label): 4 – 10 µg/kg (0.004 – 0.01 mg/kg) IV; genellikle asetpromazin ve/veya detomidin gibi sedatiflerle verilir. IM uygulama yapılabilir ancak biyoyararlanım düşer ve etki gecikir.
• Analjezi: 10 µg/kg (0.01 mg/kg) IV, intravenöz sedatiften 5 dakika sonra verilir. 1-2 saat sonra yinelenebilir. 5 aylık tayda sublingual 6 µg/kg (0.006 mg/kg) her 12 saatte bir kullanılmıştır.
• Sedasyonu Potansiyalize Etmek İçin: 5 µg/kg (0.005 mg/kg) IV, sedatiften 5 dakika sonra.
KOYUNLAR:
• Sedasyon (Ekstra-label): 0.02 mg/kg, asetpromazin (0.03 mg/kg) ile kombine edilerek IM uygulanır.
DOMUZLAR:
• Analjezik (Ekstra-label): Pigletlerde 0.04 mg/kg IM tek doz topallığı azaltmış ve kasterasyon ağrı davranışlarını hafifletmiştir.
FERRETLER:
• Analjezik (Ekstra-label): 0.01 – 0.05 mg/kg SC veya IM günde 2-3 kez.
TAVŞANLAR VE GİNEPİGLER:
• Tavşanlar: 0.05 mg/kg SC, IM veya IV her 4 - 12 saatte bir; 0.5 mg/kg rektal her 12 saatte bir. Uzun salınımlı (ER) formülasyon 0.12 mg/kg SC tek doz.
• Ginepigler: 0.05 mg/kg SC veya IV her 4 - 12 saatte bir.
FARELER VE SIÇANLAR:
• Fareler: Postprosedürel ağrı kontrolü (Ruhsatlı/FDA-indexed): Uzun salınımlı süspansiyon 3.25 mg/kg SC tek enjeksiyon (gerektiğinde 72 saat sonra 1 kez tekrarlanabilir). Uzun salınımlı solüsyon 1 – 1.5 mg/kg SC. Standart buprenorfin 0.05 – 0.1 mg/kg SC her 12 saatte bir.
• Sıçanlar: Uzun salınımlı ürün 0.65 mg/kg SC tek enjeksiyon. Standart buprenorfin 0.01 – 0.05 mg/kg SC/IV her 8-12 saatte bir veya 0.1 – 0.25 mg/kg PO her 8-12 saatte bir.
Endikasyonlar ve Klinik Kullanım Sahası
Küçük evcil hayvanlarda hafif ila orta şiddette ağrılar için analjezik olarak.
• Preanestezik ilaç kombinasyonlarının bir bileşeni olarak kısa süreli immobilizasyon ve anestezi amacıyla.
• Kedilerde cerrahi prosedürlere bağlı postoperatif ağrının kontrolünde (Simbadol® ve Zorbium® ile).
• Atlar, köpekler ve kedilerde postoperatif analjezi ve merkezi etkili ajanların sedatif etkilerinin potansiyalizasyonunda (ülkeye özel ruhsat durumuna göre).
Farmakolojik Özellikler ve Farmakokinetik
Buprenorfin, mü (mu) reseptörlerinde parsiyel agonist aktiviteye sahip ve kapa-reseptör antagonisti olan bir thebain türevidir.
• Morfinden yaklaşık 30 kat daha güçlüdür ve saf opioid agonistleriyle birçok ortak etki gösterir.
• Doza bağımlı analjezi üretir; ancak yüksek doza çıkıldığında analjezik etkiler plato çizebilir.
• CNS'deki mü reseptörlerine yüksek afiniteye ve yavaş disosiyasyona sahiptir, bu da uzun etki süresini açıklar.
• Kardiyovasküler sistemde kan basıncında ve kalp hızında düşüşe neden olabilir.
• Solunum depresyonu oluşturabilir; atlarda solunum hızında düşüşler kaydedilmiştir.
Kedilerde IM uygulandığında hızlı ve tamamen emilir. SC enjeksiyon sonrası pik konsantrasyonlar çok değişkenlik gösterir. Dağılım hacmi (VDss) ~3 - 8 L/kg, klerens ~8 - 20 mL/kg/dk, eliminasyon yarı ömrü ~6 - 7 saattir. Bukkal/OTM uygulamada biyoyararlanım düşük ve değişkendir (~%20 - %30).
• Köpeklerde oral biyoyararlanım çok düşüktür (%5), bukkal/OTM uygulamada emilim ~%35 - %50'dir. Eliminasyon yarı ömrü 4 - 9 saat arasında değişir. Greyhoundlarda IV uygulama sonrası dağılım hacmi 3.54 L/kg, plazma klerensi 10.3 mL/dk/kg ve terminal yarı ömür 3.96 saattir.
• Atlarda IV dozlamadan sonra etki başlangıcı ~15 dakikadır. IM uygulama sonrası biyoyararlanım ~%50 - %80'dir. Dağılım hacmi ~2.5 - 3 L/kg, pik etki 30-45 dakikada görülür, etki süresi 8 saate kadar sürer. IV veya IM sonrası eliminasyon yarı ömrü ~3.5 - 6 saattir. 21 günden küçük taylarda yarı ömür ~2 saattir.
• Alpakalarda IV/SC sonrası eliminasyon yarı ömrü 1 - 2.7 saat, SC biyoyararlanım %64'tür.
• Karaciğerde, beyinde, GI kanalda ve plasentada konsantre olur. Plazma proteinlerine (albümine değil) yüksek oranda (~%96) bağlanır.
• Bağırsak duvarı ve karaciğerde CYP3A4 yoluyla N-dealkilasyonla metabolize olur (aktif metabolit: norbuprenorfin). Glukuronidasyona uğrar; metabolitleri safra yoluyla dışkıyla (%70) ve idrarla (%27) atılır.
Klinik Güvenlik, Kontrendikasyonlar ve Toksikoloji
• Etken maddeye veya diğer opioidlere bilinen aşırı duyarlılığı (hipersensitivitesi) olan hastalarda kontrendikedir.
• Hipotiroidizm, bozulmuş karaciğer fonksiyonu, adrenokortikal yetmezlik (Addison hastalığı), pediatrik, geriatrik veya şiddetli derecede zayıf düşmüş hastalarda klerens azalması ve etkilerin uzaması riski nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.
• Solunum depresyonu potansiyeli nedeniyle solunum fonksiyonu bozulmuş hastalarda tedbirli kullanılmalıdır.
• Kafa travması, artmış BOS basıncı veya diğer CNS disfonksiyonları (koma vb.) olan hastalarda solunum depresyonuna bağlı intrakraniyal basınç artışı riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır.
• Bide kanal basıncını artırabileceğinden biliyer kanal hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.
• GI kanal motilitesinde azalma belirtisi gösteren atlarda dikkatle kullanılmalıdır.
• Akrep sokmalarına (Centruroides türleri) maruz kalan hastalarda zehir etkilerini potansiyalize edebileceği için opioid analjezikler kontrendikedir.
• Atların preoperatif analjezisinde tek başına kullanıldığında heyecan yapabileceğinden, öncesinde veya eş zamanlı olarak IV sedatif uygulanmalıdır.
• Standart buprenorfin formülasyonunun düzensiz emilim nedeniyle subkutan (SC) yolla uygulanması önerilmez.
• İntratekal veya peridural yolla kesinlikle uygulanmamalıdır.
Damızlık, gebe veya emziren hayvanlarda güvenli kullanım saptanmamıştır. İlaç plasentayı geçer.
• Sıçanlarda erken fetal ölüm ve implantasyon sonrası kayıp bildirilmiştir.
• Kanada Vetergesic® prospektüsüne göre, yavruda solunum depresyonu endişesi nedeniyle sezaryen operasyonlarında preoperatif kullanımı kontrendikedir.
• Sıçanlarda anne sütündeki buprenorfin konsantrasyonu plazma seviyesine eşit ya da yüksektir. Anne yararları yavrulara olan potansiyel risklerden ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır.
Sıçanlarda intraperitoneal LD50 değeri 243 mg/kg'dır. Kemirgenlerde öldürücü dozun etkili doza oranı en az 1000:1'dir; güvenlik indeksi yüksektir.
• Köpeklerde yaygın bulgular: Vokalizasyon, ataksi, hipersalivasyon, hipotermi ve letarji.
• Tedavi: Solunum veya kardiyak etkiler için nalokson ve doksapram önerilir. Yüksek reseptör afinitesi nedeniyle solunum depresyonunu tedavi etmek için yüksek ve/veya tekrarlayan nalokson dozları gerekebilir.
İlaç Etkileşimleri ve Kombinasyonlar
Lokal anestezikler (mepivakain, bupivakain) ile aynı şırıngada karıştırılıp perineural enjekte edildiğinde lokal anestezik etkiyi potansiyalize eder.
• Asetpromazin, detomidin, deksmedetomidin, medetomidin ve ksilazin gibi sedatif/trankilizan ajanlarla kombinasyonu sedasyonu artırır ve atlardaki eksitasyon riskini azaltır.
Anestezikler, Lokal (mepivakain, bupivakain): Aynı şırıngada perineural kombinasyon lokal anestezik etkiyi potansiyalize edebilir.
• Antikonvülzanlar (fenobarbital, fenitoin): Plazma buprenorfin konsantrasyonlarını düşürebilir.
• Benzodiazepinler (diazepam, midazolam): İnsanlarda solunum/kardiyovasküler/CNS depresyonu vakaları bildirilmiştir; dikkatle kullanılmalıdır.
• CNS Depresan Ajanlar (anestezikler, antihistaminikler, barbitüratlar, fenotiyazinler): Artmış CNS veya kardiyorespiratuar depresyona yol açabilir.
• Desmopresin: Opioidlerle eş zamanlı kullanım hiponatremi riskini artırabilir.
• Eritromisin: Plazma buprenorfin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Halotan: Anestezi sırasında azalan karaciğer kan akımı buprenorfin etkilerini artırabilir.
• Ketokonazol, İtrakonazol, Flukonazol: Plazma buprenorfin konsantrasyonlarını artırabilir.
• Metoklopramid: Eş zamanlı kullanım CNS depresyonu riskini artırabilir.
• Monoaminooksidaz İnhibitörleri (MAOİ; selegilin, amitraz): Ek etkiler veya artmış CNS depresyonu; serotonin sendromu riski nedeniyle insanlarda önerilmez.
• Nalokson: Analjeziyi azaltır ancak diğer opioidlere kıyasla buprenorfin etkilerini tersine çevirmede daha az etkilidir.
• Opioidler (Saf Mü-Agonistler) (fentanil, hidromorfon): Buprenorfin bazı analjezik etkileri antagonize edebilir ancak saf agonistlerin sedatif ve solunum depresan etkilerini tersine çevirebilir.
• Pankuronyum: Konjunktival değişikliklere neden olabilir.
• Fenobarbital: CNS depresyonu riskini artırabilir ve/veya plazma buprenorfin konsantrasyonlarını düşürebilir.
• QT Uzatan Ajanlar (sisaprid, kinidin, sotalol): Yaşamı tehdit eden aritmi riskini artırabilir.
• Rifampin: Plazma buprenorfin konsantrasyonlarını potansiyel olarak düşürebilir.
• Serotonerjik Ajanlar (klomipramin, fluoksetin, mirtazapin, trazodon): Serotonin sendromu riskini artırabilir.
• Tramadol: Serotonin sendromu ve solunum depresyonu riskini artırabilir.
Klinik İzlem, Saklama ve Hasta Sahibi Notları
Analjezik etkinlik (ağrı skorları)
• Solunum etkileri (solunum hızı, ETCO2, SpO2)
• Kardiyak etkiler (kalp hızı, EKG, kan basıncı)
• Vücut sıcaklığı (kedilerde hipertermi gelişme potansiyeli nedeniyle)
Uyum; pH, konsantrasyon, sıcaklık ve kullanılan seyrelticiye bağlıdır.
• Uyumlu olduğu solüsyonlar ve ilaçlar: Asetpromazin, atropin, difenhidramin, D5W, D5W %0.9 NaCl, glikopirolat, haloperidol, hidroksizin, Laktatlı Ringer solüsyonu, %0.9 NaCl, skopolamin ve ksilazin.
• Detomidin, deksmedetomidin, ketamin, medetomidin ve midazolam ile şırıngada karıştırıldığı bildirilmiştir.
• Diazepam ve lorazepam ile geçimsizdir.
• Bukkal/OTM kullanım için 3 mg/mL buprenorfin solüsyonu oda sıcaklığında veya buzdolabında en az 90 gün stabildir. Bakteriyostatik serum fizyolojik ile 1:10 seyreltilen 0.3 mg/mL enjeksiyon cam şişelerde 180 gün stabildir, plastik şırıngalarda önemli ölçüde kayba uğrar.
Simbadol® (1.8 mg/mL): 25°C'nin altındaki sıcaklıklarda, ışıktan ve aşırı ısıdan (>40°C) korunarak saklanır. Flakonun kullanım içi raf ömrü 56 gündür.
• Transdermal solüsyon (Zorbium®): 25°C'nin altında, ışıktan korunarak saklanır.
• Ethiqa XR® (Uzatılmış salınımlı süspansiyon): 15°C - 25°C arasında veya buzdolabında saklanır. Dondurulmamalıdır. Delindikten sonra 28 gün içinde atılmalıdır. Eldiven giyilmelidir.
• BupreLab-Rat: 15° - 30°C arasında saklanır. Delindikten sonra 28 gün sonra atılmalıdır.
• Standart Enjeksiyon (0.3 mg/mL): 20°C - 25°C arasında saklanır, ışıktan korunur. >40°C veya donma derecelerinden kaçınılır.
Buprenorfin kısa süreli ağrı kesici olarak kullanılan bir opioid analjeziktir. Enjeksiyon veya bukkal (oral transmukozal [OTM]; yanak içine damlatılarak) yolla verilir.
• Kedilere bukkal/OTM uygulanırken en iyi etki için dilin altına veya yanak kesesine nazıkçe damlatın.
• Sedasyon en yaygın yan etkidir.
• DEA tarafından Çizelge III (C-III) kontrollü uyuşturucu olarak sınıflandırılmıştır; reçete yenileme için yeni yazılı reçete gerekir. Belirtilen hayvanlar dışında kullanımı yasaktır.
Veteriner İlaçlar 0 Preparat
Beşeri İlaçlar 2 İlaç
Literatür & Bilimsel Çalışmalar 0 Çalışma
Henüz akademik literatör eklenmemiş
DOI veya PMID numarası kullanarak ilk bilimsel makaleyi ekleyin.
Buprenorfin
Akademik Literatür & Çalışma Ekle
Makalenin DOI Numarasını (Örn: 10.1016/j.vetpar.2020.109123) veya PubMed ID (PMID) kodunu girerek künye bilgilerini ve Türkçe çevirili özetini yapay zeka ile otomatik çekebilirsiniz.