Siklofosfamid
• İlacın kendisine karşı daha önce anafilaktik reaksiyon öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır.
• Üriner obstrüksiyonu veya steril hemorajik sistit öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır.
• Steril hemorajik sistit gelişirse siklofosfamid derhal kesilmeli ve sonraki kullanım kontrendike kabul edilmelidir.
• Lökopeni, trombositopeni, geçirilmiş radyoterapi, bozulmuş karaciğer veya böbrek fonksiyonu olan hastalarda ve immünosupresyonun tehlikeli olabileceği durumlarda (örn. aktif enfeksiyonlar) dikkatli kullanılmalıdır.
• İdrar yolu enfeksiyonu (İYE) olan veya geçiş hücreli karsinom gelişme riski taşıyan ırklarda (örn. Scottish teriyerleri) dikkatli kullanılmalıdır.
Dozaj ve Uygulama Şekli (Türlere Göre)
GENEL NOTLAR:
1. İlacın hastalar, veteriner personel ve evcil hayvan sahipleri üzerindeki potansiyel toksisitesi nedeniyle; kemoterapi endikasyonları, tedavi protokolleri, izlem ve güvenlik kılavuzları sıklıkla değiştiğinden aşağıdaki dozlar yalnızca genel bir kılavuz olarak kullanılmalıdır. Bir veteriner onkolog ile konsültasyon yapılması şiddetle tavsiye edilir.
2. Siklofosfamid dozları genellikle mg/kg cinsinden değil, vücut yüzey alanına göre mg/m² cinsinden listelenir.
3. Kedilerde veya çok küçük köpeklerde ya da düşük doz tedavide, eczacılar 25 mg'dan az içeren oral formlar hazırlayabilir.
4. Tüm dozlar etiket dışıdır (extra-label).
• KÖPEKLER:
Antinoplastik ajan: Çoğu zaman çoklu ilaç kemoterapi protokollerinin (örn. COP, CHOP) bir parçası olarak kullanılır. Aktif 4-OHCP metabolitinin oluşumuna dayanarak IV ve PO yollar birbirinin yerine kullanılabilir.
- Standart Doz: Her 3 ila 4 haftada bir kez 250 mg/m² PO/IV, veya her haftanın 3 ila 4 günü boyunca günde bir kez 50 mg/m² PO.
- Metronomik Doz: Günde bir kez 10 – 15 mg/m² PO. Günaşırı 25 mg/m² PO uygulanması, köpeklerin %32'sinde steril hemorajik sistit dahil olmak üzere daha yüksek advers etki insidansı ile ilişkilendirilmiştir.
• KEDİLER:
Antinoplastik ajan: Çoklu ajan protokolünün bir parçası olarak 10 mg/kg IV veya 200 – 250 mg/m² IV veya PO.
• ATLAR:
Not: Atlar üzerinde yapılan araştırmalar, 400 mg/m² (IV) ve 600 mg/m² (PO) dozlarında uygulanan siklofosfamid'in, diğer türlerde malignitelerin tedavisi için kanıtlanmış düzeylerde terapötik 4-OHCP konsantrasyonlarına ulaşmadığını bulmuştur. Kullanımdan önce veteriner onkolog ile görüşülmesi teşvik edilir.
- Antinoplastik ajan (Tarihsel dozlar): Genellikle her 1 ila 2 haftada bir IV olarak 200 mg/m² (genellikle at başına doz başına 1 g).
- Genelleştirilmiş lenfoma için CAP protokolü: Sitosin arabinozid (sitarabin) ortalama 1 – 1.2 g/at (toplam doz; mg/kg değil) SC veya IM olarak her 1 - 2 haftada bir; siklofosfamid 1 g/at (toplam doz) IV olarak her 2 haftada bir (sitarabin ile değiştirilerek); ve prednizolon 1 mg/kg günaşırı PO. Sitarabinin uygulandığı haftalarda yanıt alınamazsa at başına 2.5 mg IV vinkristin eklenir.
- Yassı hücreli karsinom: Cerrahi küçültme ameliyatından sonra meloksikam 0.1 mg/kg PO günde bir kez ile birlikte siklofosfamid 0.15 mg/kg PO günde bir kez uygulanmıştır.
• TAVŞANLAR:
Antinoplastik ajan (örn. lenfoma): Haftada 3 gün boyunca günlük 50 mg/m² PO veya her 7 günde bir 100 – 200 mg/m² IV (sefali veya safen venler).
• GELİNCİKLER:
Antinoplastik ajan (örn. lenfoma):
a) Çoklu ajanlı, modifiye COP protokolünün bir parçası olarak her 3 haftada bir 10 mg/kg PO veya SC.
b) Alternatif çoklu ajanlı, IV olmayan protokol: 26 haftalık tedavi süresi boyunca her 4 ila 5 günde bir 250 mg/m² PO.
Endikasyonlar ve Klinik Kullanım Sahası
Köpeklerde ve kedilerde lenfoma ve diğer hematopoietik tümörler, karsinomlar ve sarkomlar için diğer ilaçlarla kombinasyon halinde antinoplastik ajan olarak kullanılır.
• İmmün aracılı hastalıklarda ilk kullanım için genellikle tercih edilmez (daha az advers etkiye sahip alternatif seçenekler mevcut olduğundan), ancak bazı kanser türlerinde metronomik (düşük doz, sürekli) tedavide umut vadeder.
Farmakolojik Özellikler ve Farmakokinetik
Siklofosfamid, bir alkilleyici ajan ve aynı zamanda bir ön ilaçtır (prodrug).
• Birincil metabolitlerinden biri olan 4-hidroksisiklofosfamid (4-OHCP), ilacın sitotoksik etkisinden sorumludur.
• Bu metabolit hücre içine girer ve hızla fosforamid mustard ve akroleine ayrışır.
• Bu alkilleyici ajanlar DNA replikasyonunu ve RNA transkripsiyon/replikasyonunu engelleyerek nükleik asit fonksiyonunu bozar.
• Sitotoksik özellikleri fosforilasyon aktivitesi ile artırılır.
• Beyaz kan hücreleri (WBC) ve antikor üretiminde azalma ile kendini gösteren belirgin immünosupresif aktiviteye sahiptir.
Köpeklerde (lenfomalı): Oral uygulamadan sonra ana ilaç ve metabolitin eliminasyon yarı ömrü (t1/2) 30 ila 60 dakikadır. Pik konsantrasyonlara 45 dakikada ulaşılır.
• Kedilerde (sağlıklı): İntraperitoneal (IP) uygulama, IV'e kıyasla %50 daha düşük pik konsantrasyon ve %20 daha düşük maruziyetle sonuçlanmıştır. Oral (PO) uygulamada pik konsantrasyon ve genel maruziyet IV'e kıyasla sırasıyla %80 ve %50 daha düşüktür. Terminal yarı ömür IV ve IP için sırasıyla ~0.6 saat ve ~0.8 saat civarındadır.
• Atlarda: 4-OHCP'nin klinik olarak yararlı konsantrasyonlarını elde etmek için daha yüksek dozlar gerekebilir.
• İnsanlarda: PO uygulama sonrası iyi emilir, metabolitlerin pik konsantrasyonları 2-3 saatte görülür. Plazma proteinlerine %20 oranında bağlanır. Karaciğerde metabolize olur, eliminasyon yarı ömrü ~3-12 saattir ve idrarla atılır.
Klinik Güvenlik, Kontrendikasyonlar ve Toksikoloji
• İlacın kendisine karşı daha önce anafilaktik reaksiyon öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır.
• Üriner obstrüksiyonu veya steril hemorajik sistit öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır.
• Steril hemorajik sistit gelişirse siklofosfamid derhal kesilmeli ve sonraki kullanım kontrendike kabul edilmelidir.
• Lökopeni, trombositopeni, geçirilmiş radyoterapi, bozulmuş karaciğer veya böbrek fonksiyonu olan hastalarda ve immünosupresyonun tehlikeli olabileceği durumlarda (örn. aktif enfeksiyonlar) dikkatli kullanılmalıdır.
• İdrar yolu enfeksiyonu (İYE) olan veya geçiş hücreli karsinom gelişme riski taşıyan ırklarda (örn. Scottish teriyerleri) dikkatli kullanılmalıdır.
Teratojenik ve embriyotoksiktir; gebelik sırasında uygulandığında fötal zarara (nöral tüp defektleri, damak yarığı, uzuv ve parmak deformiteleri) ve düşüğe neden olabilir.
• Fertiliteyi bozabilir.
• Süte geçer, emziren analarda kullanımı önerilmez.
• Çiftleşmeye hazır (seksüel olarak aktif) dişi hastalarda uygulamadan önce gebelik durumu mutlaka doğrulanmalıdır.
Köpeklerde bildirilen 44 mg/kg IV öldürücü (lethal) doz verisi mevcuttur.
• Doz aşımı belirtileri: Nötrofili, iştahsızlık, hematüri (kanlı idrar), hiperkloremi, hipernatremi, polidipsi, nistagmus, nöbetler, tremorlar ve kusma.
• Destekleyici Tedavi: Oral doz aşımında mide boşaltımı (endike ise) yapılmalı, hasta destekleyici bakım için hastaneye yatırılmalıdır. Kemik iliği stimülasyonu için rekombinant granülosit koloni stimüle edici faktör (rcG-CSF) kullanılabilir. Siklofosfamid orta düzeyde diyalize edilebilir.
İlaç Etkileşimleri ve Kombinasyonlar
Çoklu ilaç kemoterapi protokollerinde (örn. COP, CHOP) diğer antinoplastik ajanlarla sinerjik etki göstererek tümör hücrelerinin eliminasyonunu destekler.
Allopurinol: Miyelosupresyon riskini artırabilir.
• Amiodaron: Pulmoner toksisite riskini artırabilir.
• Amfoterisin B: Renal toksisite riskini artırabilir.
• Azatioprin: Hepatotoksisite riskini artırabilir.
• Kardiyotoksik İlaçlar (örn. sitarabin, doksorubisin): Kardiyotoksisiteyi potansiyalize edebilir.
• Siklosporin: Siklosporin konsantrasyonunda azalma ve ek immünosupresif etki oluşabilir.
• Dipiron: Agranülositoz ve pansitopeni riskini artırabilir.
• İmmünosupresif Ajanlar (örn. leflunomid, takrolimus): İmmünosupresif etkiyi artırabilir.
• Miyelosupresif Ajanlar (örn. karboplatin, vinkristin): Nötropeni veya diğer hematolojik etkilerin riskini artırabilir.
• Tiyazid Diüretikler (örn. hidroklorotiyazid): Siklofosfamid maruziyetini artırabilir ve miyelosupresyonu şiddetlendirebilir.
• Ondansetron: Siklofosfamid sistemik maruziyetini azaltabilir.
• Fenobarbital (veya diğer barbitüratlar): Kronik kullanımda mikrozomal enzim indüksiyonu yoluyla siklofosfamid metabolizmasını hızlandırarak toksisite riskini artırabilir.
• Canlı Aşılar: Aşı etkinliğini azaltabilir.
• Varfarin: Kanama riskini artırabilir.
Klinik İzlem, Saklama ve Hasta Sahibi Notları
Tümör remisyonunun (etkinlik) değerlendirilmesi
• Bazal ve periyodik diferansiyel sayımlı CBC (tam kan sayımı)
• Bazal ve periyodik böbrek profili
• Bazal ve periyodik idrar tahlili (urinalysis) ve gerekirse idrar kültürü
• Hidratasyon durumu ve idrar çıkışı
Kapsüllerin değişken potensi ve stabilitesi nedeniyle, formülasyonlar deneyimli bir formülasyon eczacısından temin edilmelidir.
• Enjeksiyonluk toz, oral solüsyon olarak kullanılmak üzere aromatik iksir içinde çözülebilir; cam kapta buzdolabında 14 gün stabildir.
• %0.9 sodyum klorür, %0.45 sodyum klorür, D5W, laktür Ringer solüsyonu ile uyumludur. Şırıngalarda veya Y-sitelerinde bleomisin, sefazolin, sisplatin, doksorubisin, furosemid, heparin, metotreksat, metoklopramid, ondansetron ve vinkristin ile geçici olarak uyumludur.
Enjeksiyonluk toz: 25°C veya altında saklayın, aşırı ısıdan kaçının.
• Kapsüller: 20°C - 25°C arasında saklayın (15°C - 30°C arası kısa süreli sıcaklık dalgalanmalarına izin verilir).
• Sulandırma Sonrası: %0.9 veya %0.45 NaCl ile sulandırıldığında oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında 6 gün; D5W içinde oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında 36 saat stabildir.
Siklofosfamid bir kemoterapi (kanser tedavisiz) ilacıdır; insanlara ve diğer hayvanlara karşı tehlikeli olabilir. İlacın verildiği gün ve sonrasındaki birkaç gün boyunca tüm vücut atıklarını (idrar, dışkı, kedi kumu), kanı veya kusmuğu yalnızca tek kullanımlık eldiven giyerek tutun.
• Kusma ve sindirim sisteminde rahatsızlık yapabilir; yiyecekle birlikte vermek bu yan etkileri azaltabilir.
• Hayvanınızda herhangi bir kanama, morarma, enfeksiyon belirtisi, ateş veya idrarda kan görülürse derhal veteriner hekiminize başvurun.
• İlaç uygulamasından sonra mesane toksisitesi riskini azaltmak için sık sık idrara çıkmaya teşvik edin. Halk sağlığı güvenliği için hayvanınızı parklara veya halka açık yerlere idrar/dışkı yapması için götürmeyin.
• Düzenli takip muayenelerini ve kan testlerini aksatmayın.
• Veteriner hekiminize danışmadan aşı yaptırmayın.
• Tedavi sırasında diğer hayvanlarla temas enfeksiyon riskini artırabileceğinden hayvan yarışmalarına katılmamalıdır.
• Poodle, terrier veya eski İngiliz çoban köpeği gibi sürekli uzayan tüy örtüsüne sahip ırklarda belirgin saç dökülmesi (alopesi) görülebilir.
• NIOSH tarafından tehlikeli ilaç olarak sınıflandırılmıştır; kişisel koruyucu ekipman (PPE) kullanımına dikkat edilmelidir.
Veteriner İlaçlar 0 Preparat
Beşeri İlaçlar 3 İlaç
Literatür & Bilimsel Çalışmalar 0 Çalışma
Henüz akademik literatör eklenmemiş
DOI veya PMID numarası kullanarak ilk bilimsel makaleyi ekleyin.
Siklofosfamid
Akademik Literatür & Çalışma Ekle
Makalenin DOI Numarasını (Örn: 10.1016/j.vetpar.2020.109123) veya PubMed ID (PMID) kodunu girerek künye bilgilerini ve Türkçe çevirili özetini yapay zeka ile otomatik çekebilirsiniz.